A história vai sobre un descendente do pirata inglés Sir Francis Drake, un cazador de tesouros chamado Nate Drake que coida que sabe onde se atopa Eldorado, a fabulosa cidade feita de ouro das lendas dos índios sudamericanos, grazas a unha estatuíña de ouro maldita. A procura convérte-se nunha competición cando un cazatesouros rival úne-se á rifa, que sube uns cantos puntos a tensión cando teñen que loitar contra malvadas criaturas mutantes descendentes dos malvados españois e dos non menos malvados nazis e que atacan aos protagonistas para evitar que descubran os segredos da mítica cidade.

O xogo, orixinal da Sony Computer Entertainment, vendeu un millón de cópias tan só nas súas primeiras dez semanas nas tendas cando foi lanzado a finais de 2007.